栏目由北京医药科学技术发展协会、全国疑难及重症肝病攻关协作组主办，北京肝胆相照公益基金会、肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台提供支持，段钟平教授、韩涛教授任总编辑，陈煜教授任执行编辑，孔明教授任秘书。专栏聚焦肝衰竭、人工肝等重症肝病领域的国内外最新学术进展，旨在传播肝病相关新技术、新药物、新方法、新思路，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台。

　　近日，《美国胃肠病学会慢加急性肝衰竭临床指南》于American Journal of Gastroenterology重磅发布，首都医科大学附属北京佑安医院段钟平教授、陈煜教授团队对指南进行解读，解读内容发表于《中华肝脏病杂志》。本期“重肝在线”，我们对这一指南及解读进行分享，以帮助大家拓宽知识面，提高临床思维能力。

　　2022年1月，美国胃肠病学会首次发布了慢加急性肝衰竭临床指南，该指南综合了最新的慢加急性肝衰竭相关研究，总结了目前3个慢加急性肝衰竭定义的特点，结合临床实际，提出了具有临床实践价值的推荐意见及核心观点，对指导慢加急性肝衰竭临床诊疗管理具有非常重要的价值。现对该指南进行解读，总结指南亮点，并提出争议问题，以及未来研究方向。

　　1. 该指南不仅使用推荐分级、评估、制定与评价（GRADE）对科学证据进行了评估，并形成推荐意见，推荐意见的强度分为强、弱和有条件的推荐，更贴合临床实际，便于临床应用 ；并且对于不适合GRADE分级，但又具有重要临床价值的证据，由专家共识制定了核心观点，以供临床医师参考。

　　2. 该指南对3种定义下的ACLF诊断标准给予了肯定，包容性和综合性较强，指出3个学会ACLF的定义和内容都没有对疾病的治疗管理给出最佳指导意见，并提出了新的ACLF定义，即ACLF是发生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一种潜在可逆性疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持治疗或肝移植的情况下，可能导致多器官衰竭和患者3个月内病死。ACLF是通过慢性肝病、血清总胆红素升高和国际标准化比值（international normalized ratio，INR）延长来识别的，肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭的出现支持了诊断的建立，与我国定义基本相同。

　　3. 该指南从ACLF定义、ACLF的诊断和预后生物标志物、器官衰竭相关问题、感染性诱发因素、非感染性诱发因素、治疗（一般治疗、营养支持、白蛋白使用、肝移植、器官支持治疗等）等方面进行了总结，全方位围绕ACLF诊疗制定了推荐意见及核心观点，并提出了较科学实用的建议，如预测ACLF预后的标志物应与诊断ACLF的标志物分开，以及在侵入性操作的肝硬化患者中，与INR相比，建议使用血栓弹性图或旋转式血栓弹力测试，可以更准确地评估输血需求，有一定临床价值。

　　推荐意见：1. 对于肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎（spontantaneous bacterial peritonitis，SBP）以外感染的患者，指南不建议使用白蛋白以改善肾功能或降低病死率（高质量，强推荐）。

　　2. 对于肝硬化住院患者，指南不建议每天输注白蛋白以维持血清白蛋白3 g/dl，以改善病死率、预防肾功能不全或感染（中等质量，强烈推荐）。

　　大量研究表明白蛋白不仅仅具有扩容作用，在调节酸碱平衡、改善炎症、维持血管内皮完整性等方面均有潜在作用。肝功能衰竭患者不仅白蛋白浓度下降，白蛋白功能也受损，这意味着白蛋白浓度并不能反映其功能，因此 在白蛋白应用过程中不应以定量的终点为指导，而应考虑“有效白蛋白浓度”。 在肝硬化患者中，白蛋白输注可降低SBP患者的病死率，并预防大量腹腔穿刺引流术后诱发的急性肾损伤。另外，白蛋白与血管收缩剂联合使用可显著改善肝肾综合征患者的预后。而对于ACLF的发生往往伴随着全身炎症反应，在并发感染后可有重症脓毒症的出现，此时白蛋白的使用就不仅限于扩容，更重要是抗炎作用。目前白蛋白生物学和生理学效应尚不完全清楚，这是未来研究中面临的挑战。对于本指南中的推荐意见，笔者持保留态度，期待更多的临床研究揭示白蛋白扩容以外的作用。

　　推荐意见：在肝硬化ACLF患者中，指南不建议使用G-CSF改善病死率（极低证据，有条件的推荐）。

　　核心观点：在ACLF患者中，G-CSF已被证明可降低亚洲队列的短期病死率，但在西方队列或儿童队列中则没有，这表明G-CSF的影响可能因ACLF诱发因素或其他未纳入的混杂因素而异。

　　G-CSF可以促进肝脏再生，有望应用于治疗ACLF患者。以往的小样本研究证实了G-CSF可以降低肝衰竭患者的病死率。但本指南引用了最新发表的一项临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），该研究对纳入欧洲18个医疗中心的176例EASL-CLIF ACLF患者，随机分组至标准治疗或标准治疗联合G-CSF治疗，结果表明ACLF患者的无移植生存期、总生存期、CLIF-C ACLF评分、MELD评分或感染发生率方面，G-CSF并未显示出益处。因此本指南未推荐肝硬化ACLF患者中使用G-CSF，但是仅依据这一项研究，证据级别为极低，并且是有条件的推荐，在核心观点中也表达了G-CSF在ACLF患者中应用需要进一步研究验证。上述关于G-CSF在ACLF中应用的RCT研究虽然对符合APASL-ACLF人群亚组进行了分析仍未得到阳性结果，但这部分人群均是发生肝硬化基础的ACLF，并且已经是APASL-ACLF标准下的晚期肝衰竭阶段，并不是最佳治疗时机，并不能代表G-CSF的治疗价值。另外，G-CSF治疗应在感染得到控制的情况下应用，并在肝再生生物标志物的指导下制定具体的治疗方案（用量及疗程）。因此，G-CSF治疗在ACLF患者中的应用需要多中心、前瞻性、大样本研究，以探索G-CSF治疗获益的ACLF人群特征。

　　核心观点：（1）人工肝支持系统，无论有无生物成分，理论上都可以代替肝脏的部分功能，但能否提供临床益处尚不清楚。（2）血浆置换已被证明可以提高急性肝衰竭患者的生存率。在ACLF患者中是否可以观察到相同的结果尚不清楚。

　　目前已有多项研究证实了人工肝治疗在肝衰竭中的应用价值，不仅可以清除毒素、炎症因子、改善肝性脑病等，还可以使部分患者生存获益。尽管也有很多研究未发现人工肝治疗改善生存率，但考虑与研究之间采用的ACLF诊断标准不同、纳入患者的疾病严重程度不同、及人工肝治疗模式及频率等差异，尚未达成一致的推荐意见。但在APASL-ACLF标准下，人工肝治疗改善患者生存率已得到广泛认可，并且人工肝治疗可以有效地使ACLF过渡到肝移植或者肝再生恢复。本指南并没有对人工肝治疗在ACLF中的应用形成推荐意见，仅以核心观点的形式陈述。美国人工肝治疗模式与我国并不完全相同， 在临床中应用人工肝治疗时需要结合患者实际情况，治疗模式、治疗时机、治疗频次、适应人群的选择都将影响人工肝治疗的效果。

　　推荐意见：对于重症酒精性肝炎[Maddrey辨别函数（maddrey discriminant function，MDF）≥32；MELD评分20]且无禁忌证的患者，指南建议口服泼尼松龙或泼尼松（40 mg/d）以改善28d病死率（中等质量，强推荐）。

　　尽管有研究表明MDF评分≥32时，重症酒精性肝炎患者可以生存获益，但当患者进展至ACLF时，如达到APASL-ACLF诊断标准，凝血酶原活动度＜40%，血清总胆红素≥5 mg/dl，计算MDF评分约51分，此时患者虽然符合推荐意见中的评分适应证，但患者处于ACLF状态，易合并各种感染，应谨慎使用激素。另外，当MDF54时，激素治疗并不能使重症酒精性肝炎患者获益，因此在临床中践行该推荐意见时， 不仅要考虑MDF评分的下限，更要考虑MDF评分的上限，尤其是当病情进展至ACLF时，激素的使用更不能仅仅依据评分来决定。

　　推荐意见：在肝硬化住院患者中，指南不建议常规使用肠外营养、肠内营养或口服补充剂来改善病死率。

　　众所周知，肝硬化作为终末期肝病往往存在营养不良风险，我国的《终末期肝病临床营养指南》 [5] 中推荐对于肝功能衰竭患者、Child-Pugh C级或体质量指数＜18.5 kg/m²的肝硬化患者，可直接评定营养不良类型和程度 ；因此，对于肝硬化住院患者，需要常规进行营养不良风险及营养不良类型的评估。由于肝衰竭合并消化道症状、胃肠道功能下降的情况较多，若经口进食不能满足营养需求，应及时使用肠内或肠外营养。虽然本指南中不推荐常规使用肠内外营养改善病死率，但 应该常规进行营养评估，并密切监测，及时制定营养支持方案并监督实施，以改善患者生活质量，提高生存率。

　　随着治疗手段的进步，尽管ACLF的病死率有所下降，但仍是高死亡风险疾病，并伴随着巨大的卫生经济负担。为改善ACLF患者生存率，需要加强ACLF的多学科团队化管理，不仅需要肝病专科医师，还需要重症监护和肝移植中心的团队。未来ACLF的研究方向主要集中在以下几个方面：

　　（4）研究病原体相关分子模式和损伤相关分子模式作为ACLF发病机制的诊断生物标志物，以及对ACLF患者的循环免疫抑制细胞的情况、微生物群变化进行全面的描述。

　　（8）在ACLF动态病程中，决定ACLF患者预后的关键时间、评估指标、评价方法以及肝移植时机仍需探索。

　　（9）目前尚无最佳的肝移植分配系统，选择内科综合治疗、肝移植还是姑息治疗仍是亟待解决的问题，需要在ACLF患者中进行关于肝移植选择的临床研究来阐明。

　　▪兼任首都医科大学传染病学系名誉主任，佑安肝病感染病专科医疗联盟执行理事长，首都医科大学科技园肝病转化医学研究所所长，中华医学会肝病学分会前任主任委员，吴阶平医学基金会肝病医学部主任，全国疑难及重症肝病攻关协作组组长，肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台首席科学顾问。

　　▪长期从事肝病及传染病的临床、科研及教学工作，曾担任首都医科大学附属北京佑安医院副院长15年，享受国务院政府特殊津贴。

　　▪首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科（原疑难肝病与人工肝中心）主任，主任医师，教授，博士生导师

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